NFL Biosciences : introduction en Bourse pour financer les études d’efficacité de son médicament pour le sevrage tabagique

Par Olivier Brunet
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NFL Biosciences, société de biotechnologies spécialisée dans le traitement des addictions, a levé 5 millions d’euros lors de son introduction en Bourse sur Euronext Growth. L’augmentation de capital a pour but de financer le développement clinique de NFL-101, candidat-médicament destiné à l’aide à l’arrêt du tabac.

NFL Biosciences : introduction en Bourse sur Euronext Growth Paris

NFL Biosciences a bouclé avec succès son introduction en Bourse sur Euronext Growth Paris, le marché multilatéral de négociation dédié aux PME-ETI de croissance. À cette occasion, la société biopharmaceutique a levé 5 millions d’euros, en tenant compte de l’exercice partiel de la clause d’extension.

En cas de forte demande, la société pourrait lever jusqu’à 8 millions d’euros, en cas d’exercice des deux rallonges (clause d’extension et option de surallocation, uniquement par émission d’actions nouvelles) et de fixation du prix en haut de fourchette.

L’opération avait fait l’objet d’engagements de souscription pour un montant total de 2,46 millions d’euros, représentant 46,84% de l’offre, dont 525.000 euros de la part des dirigeants, et d’engagements de garantie pour 2,07 million d’euros (soit 39,35% de l’offre).

Les particuliers ont largement contribué au succès de l’opération, la demande dans dans le cadre d’une offre à prix ouvert (OPO) ayant représenté 37% des titres émis. Les ordres A1 (de 1 à 250 actions demandées) et A2 (plus de 250 titres demandés) ont été alloués en intégralité.

Les fonds levés seront principalement alloués à réalisation de l’étude clinique de phase II/III de son candidat médicament NFL-101 d’aide au sevrage tabagique.

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Prix de l’action NFL Biosciences (ALNFL, FR0014003XT0)

Le prix des actions NFL Biosciences (libellé : ALNFL) a été fixé à 3,80 euros par titre, pour une fourchette indicative comprise entre 3,40 euros et 4,60 euros, soit un niveau légèrement inférieur au prix médian de l’offre (4 euros).

La capitalisation boursière de la société au prix de l’offre atteint 19,89 millions d’euros, contre 20,9 millions d’euros en milieu de fourchette et 26 millions d’euros maximum.

NFL Biosciences (Montpellier), société biotech spécialisée dans le traitement des dépendances et addictions

Basée à Castelnau-Le-Lez, près de Montpellier, NFL Biosciences est une société biopharmaceutique qui développe des candidats médicaments pour le traitement des dépendances et addictions à base de protéines de plantes.

Pour l’heure positionnée sur le marché du sevrage tabagique, NFL Biosciences envisage d’initier rapidement ses développements précliniques (initiaux, sur l’animal) pour l’aide au sevrage cannabique et le traitement de la dépendance à l’alcool.

Rien qu’en France, on compte (source : Observatoire Français des Drogues et des Toxicomanies, 2019) :

  • 5 millions de consommateurs quotidiens d’alcool
  • 13 millions de fumeurs quotidiens (et 15 millions en incluant les occasionnels dans l’année)
  • 1,5 million fumeurs réguliers de cannabis récréatif, dont 900.000 quotidiens (pour un total de 5 millions d’usagers dans l’année).

NFL-101, candidat-médicament pour le traitement de la dépendance au tabac, et potentiel blockbuster

Pour l’heure, son pipeline de produits est concentré sur un seul candidat médicament en développement clinique, baptisé NFL-101, composé de protéines naturelles extraites de feuilles de tabac, et dépourvu de nicotine, destiné au traitement de la dépendance à la cigarette.

Protégé jusqu’en 2031 à 2041 par le dépôt de deux familles de brevets, NFL-101 a fait l’objet d’études précliniques et d’une étude clinique de phase I qui a confirmé l’innocuité du produit et démontré son activité biologique (action sur le système immunitaire). Le produit est issu d’un extrait allergénique de feuilles de tabac mis au point par l’Institut Pasteur, commercialisé jusqu’en 2004 par Stallergènes (laboratoire spécialisée dans le traitement des allergies, auprès duquel NFL a acquis le savoir-faire de fabrication) afin de désensibiliser les ouvrières des manufactures, qui développaient des allergies cutanées au contact des feuilles de tabac.

Cet allergénique a été parallèlement administré à 10.000 fumeurs, comme aide au sevrage tabagique par un médecin dans le sud de la France. L’analyse rétrospective de leur abstinence réalisée a permis, sur 290 répondants, de démontrer une efficacité à 12 mois de 44%, bien supérieure aux traitements actuellement disponibles sur le marché.

780 millions de fumeurs déclarent vouloir arrêter de fumer, selon l’OMS. D’après la société, l’arrêt net, sans médicament ni aide psychologique, présente un taux de succès limité de 3% à 5% à 12 mois. Les fumeurs auraient neuf fois plus de chance d’être abstinents au bout d’un an s’ils parviennent à totalement arrêter de fumer la première semaine suivant leur tentative

Le marché du sevrage tabagique, d’une taille de près de 4,5 milliards de dollars par an, est pour l’heure essentiellement adressé parles substitut nicotiniques et le Champix de Pfizer (vendu à 80% aux États-Unis), avec taux de succès d’abstinence continue à 6 mois qui plafonne respectivement à 16% et 22%.

Le management voit dans NFL-101, seul produit du marché en cours développement d’origine botanique, un potentiel blockbuster à 1,8 milliard de dollars de ventes annuelles à l’échelle mondiale.

La mise sur le marché est espérée, si le développement est mené à terme, à partir de 2026 dans les pays occidentaux et dès 2025 en Inde via un accord avec un partenaire local.

Candidats médicaments à venir pour la dépendance au cannabis et la réduction de la consommation d’alcool

Afin de diversifier son pipeline de produits, NFL projette de lancer à partir du quatrième trimestre 2021 les programmes de développement préclinique de ses deux prochains candidats-médicaments :

  • NFL-201 : pour le sevrage de la dépendance au cannabis, à partir d’un extrait mixte cannabis/tabac sans nicotine, THC ni CBD ;
  • NFL-301 : pour la réduction de la consommation d’alcool, à partir d’un extrait de plante issu de la médecine traditionnelle chinoise.

Leur entrée en développement clinique chez l’homme est attendu respectivement au second semestre 2023 et en 2024, pour une mise sur le marché à partir de 2027.

Utilisation de la levée de fonds par NFL Biosciences

Le produit net de l’augmentation de capital a vocation à être essentiellement consacré au développement clinique de NFL-101, de la façon suivante :

  1. étude de phase II/III en Australie et en France
  2. production de lots cliniques (100.000 doses)
  3. étude NFL-101 + substitut nicotinique en patch aux États-Unis

En complément, NFL Biosciences pourra initier le développement des programmes NFL-201 et NFL-301, pour le traitement de l’addiction au cannabis et à l’alcool.

En cas de réalisation de la levée de fonds pour son montant maximum, la société pourra notamment procéder à sa demande d’essais cliniques pour NFL-201 et NFL-301.

Interview : Bruno Lafont, directeur général délégué et co-fondateur de NFL Biosciences

Bruno Lafont, directeur général délégué et co-fondateur de NFL Biosciences

Pouvez-vous faire la présentation de NFL Biosciences ?

NFL Biosciences est une société biopharmaceutique qui vise à développer des médicaments botaniques, d’origine naturelle, pour le traitement des principales addictions. Nous travaillons sur les trois principales substances psychoactives que sont le tabac, le cannabis et l’alcool.

Notre candidat-médicament le plus avancé est destiné au sevrage tabagique, les deux autres se situent beaucoup plus en amont, à un stade early stage (précoce, NDLR), pour le traitement de l’addiction au cannabis et la réduction de consommation d’alcool.

Quelles sont les particularités de NFL-101, votre candidat-médicament pour le sevrage tabagique ?

C’est un extrait protéique de feuilles de tabac, dépourvu de nicotine. Ce produit est « dérisqué » puisqu’il a déjà utilisé dans le sevrage tabagique de 10.000 fumeurs, sans effets secondaires et une réduction quasi-immédiate de l’envie de fumer après l’administration du produit.

Cet effet est très important : quand on arrête de fumer, il faut réussir sa tentative d’arrêt le plus tôt possible pour avoir une chance de devenir abstinent à long terme. Le produit va aider les fumeurs à réduire leur envie de fumer au moment de la tentative d’arrêt, ce qui constitue un plus pour la réussite de leur démarche.

À l’origine, ce produit a été développé sous la forme d’un APSI (allergène préparé spécialement pour un seul individu, NDLR) par l’Institut Pasteur dans les années 1980 afin de traiter les personnes qui travaillaient dans les manufactures de tabac, et finissaient par développer des allergies cutanées à force de manipuler les feuilles. Ce produit de désensibilisation a été commercialisé jusqu’en 2004 par Stallergènes avant un changement de réglementation.

Durant la même période, le produit a été utilisé en dehors de son indication (hors AMM) par le docteur Jean-Pierre Nicolas, un anesthésiste et mésothérapeute, pour aider ses patients à arrêter de fumer en leur administrant le produit de à forte dose en une fois au moment de l’arrêt, et sur option une seconde fois. Il a traité plus de 10.000 fumeurs sur plus d’une décennie, jusqu’en 2003.

Nous avons réalisé une étude rétrospective sur les patients traités par le Dr Nicolas en 2003. 54% des 290 patients tirés au sort interrogés ont déclaré avoir arrêté de fumer pendant au moins 6 mois après administration du traitement. Ce résultat est considérable : c’est trois fois plus que ce que l’on peut obtenir avec des patchs à la nicotine, dont le taux de réussite à 6 mois est de 16%. Ces résultats ont motivé la création de NFL Biosciences, avec pour objectif très clair de repositionner ce traitement allergologique en un traitement dûment approuvé pour le sevrage tabagique. Notre approche est très empirique : nous avons observé l’efficacité du produit, puis remonté un programme de développement, ce qui est de nature à le dérisquer.

NFL-101 a reçu le premier prix, sur plus de 200 présentations, de la SRNT (Society for Research on Nicotine and Tobacco, société savante internationale de référence dans le domaine, NDLR), pour la présentation du design de son étude clinique. Nous avons donc le soutien de la communauté académique et médicale.

Quel est le stade de développement de NFL-101 ?

L’Agence européenne du médicament nous a donné un avis scientifique pour améliorer la qualité de fabrication du produit. Les extraits botaniques exigent le minimum de variabilité entre chaque lot, ce que nous avons fait après mise aux normes de qualité pharmaceutique.

Notre programme préclinique a permis d’établir l’absence de soupçon de toxicité. L’étude de phase I, conduite avec l’Institut régional du Cancer de Montpellier (ICM), a inclus 24 fumeurs fortement dépendants, avec trois objectifs : la confirmation de l’innocuité et de l’activité biologique et l’efficacité.

Tous les patients ont ressenti une diminution presque immédiate de l’envie de fumer, soit le jour-même, soit le lendemain de l’injection. Cet effet a été perçu à son maximum trois à quatre jours après l’administration puis un déclin après une semaine. Cette cinétique d’effets est très importante pour le sevrage tabagique : elle coïncide avec la difficulté rencontrée par les candidats à l’arrêt du tabac. Le produit apporte une aide supplémentaire au moment crucial du risque de rechute. Ceux qui passent le cap des deux ou trois premières semaines ont neuf fois plus de chances de devenir abstinents à long terme.

90% des fumeurs ont réduit leur consommation de plus de 50% pendant trois mois. Nous allons capitaliser sur cet élément, aussi bien pour le design de l’étude de phase II/III que pour le lancement du produit, en travaillant dans un premier temps sur la diminution de la dépendance. Beaucoup de fumeurs sont incapables d’arrêter de fumer immédiatement, en une seule fois. Ils ont besoin de se mettre dans de meilleures dispositions en réduisant leur consommation au préalable. Leur tentative d’arrêt peut être initiée avec un niveau de dépendance moindre.

Nous avons obtenu les autorisations d’essais de phase II/III en France sur 200 patients, que nous avons dû arrêter dans le contexte de la crise sanitaire un mois après son démarrage. Cette étude de phase II/III sera conduite en Australie, pays beaucoup moins affecté par la pandémie de Covid-19. Grâce à l’alignement des approches réglementaires d’autorité australienne avec celles des principales agences internationales, les données collectées pourraient être utilisées auprès de l’EMA (European Medicines Agency) et de la FDA (Food & Drug Administration, États-Unis).

En quoi consiste l’étude de phase II/III de NFL-101 ?

Elle comptera 318 fumeurs, âgés de 18 ans et plus, avec un suivi de 12 mois. Les principaux objectifs sont de sélectionner la meilleure dose et d’évaluer l’efficacité de NFL-101 par rapport au placebo, pour un arrêt immédiat du tabac et pour un arrêt graduel.

Nous allons injecter le produit deux fois, une fois à la date d’arrêt et une seconde fois après une semaine, suivant une logique d’arrêt immédiat.

Pour réduire les risques d’échec et valoriser le produit, nous allons aussi proposer deux injections optionnelles aux troisième et sixième mois pour les patients qui ne seraient pas parvenus à arrêter de fumer immédiatement, afin de leur donner une nouvelle chance avec un niveau de dépendance en principe moindre. Cela nous permet de mesurer l’efficacité de traitement pour l’arrêt graduel.

Les critères d’évaluation principaux sont l’abstinence continue pendant 4 semaines qui correspond aux critères d’enregistrement de la FDA et pendant 6 mois qui correspond à ceux de l’EMA. Les critères d’évaluation secondaires vont mesurer les abstinence continues en fin de traitement et en fin d’étude ainsi que le nombre de cigarettes fumées, les symptômes de sevrage et l’état de manque de même que le potentiel de personnalisation du traitement.

Parallèlement, nous envisageons de mener une seconde étude clinique en association avec les substituts nicotiniques pour améliorer leur efficacité. Ces substituts jouent sur la réduction des symptômes du manque, comme l’anxiété, l’irritabilité, dus à l’absence de nicotine. Le NFL-101 joue sur la diminution du désir de fumer. Associer les deux a beaucoup de sens d’un point de vue clinique, mais aussi pour la création de valeur, puisqu’une synergie est possible avec les substituts qui représentent actuellement 80% du marché du sevrage tabagique.

Nous allons déposer une demande d’IND (préalable à l’étude clinique) aux Etats-Unis fin 2021 afin d’inclure 100 patients, avec des leaders d’opinion sur le sevrage tabagique. L’objectif est d’obtenir des résultats synchrones avec l’étude de phase II/II/ fin 2023 pour décider de ce que nous retiendrons pour le design de l’étude confirmatoire de phase III.

Quelle est la stratégie de partenariats et de valorisation de NFL-101 envisagée ?

L’objectif est d’obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM) en 2026 pour les Etats-Unis et l’Europe, au terme de l’étude de phase III qui doit durer 2 ans et coûter 20 millions d’euros maximum pour un millier de patients. Sur ces deux zones, nous voulons amener le programme le plus loin possible, pour capturer le maximum de valeur pour l’actionnaire au sein de l’entreprise. En signant un accord de licence après obtention de l’AMM, nous pouvons viser des redevances sur les ventes de 30 à 40%.

Dans les autres grands pays comptant beaucoup de fumeurs, nous voulons aller plus vite. En Inde, on compte 100 millions de fumeurs et autant de consommateurs de tabac sans fumée (à mâcher ou à priser). Nous cherchons à signer un partenariat avec un laboratoire indien pour réaliser un co-développement et disposer de données sur la population locale. Cet accord de licence permettrait de réaliser une étude clinique en même temps que la nôtre en vue d’une demande d’AMM en 2024 et d’une commercialisation 2025. Nous sommes en négociations très avancées avec deux laboratoires pharmaceutiques qui pourraient réaliser ces études, fabriquer le produit et le commercialiser.

Quelques mots sur vos autres développements ?

Le NFL-201 est le pendant du NFL-101, pour le traitement de l’addiction au cannabis. C’est un extrait mixte de protéines de feuilles de tabac et de protéines de cannabis. Après fabrication, ce produit serait testé sur modèle animal pour étudier son effet, avant d’engager les études précliniques et cliniques.

À ce jour, aucun médicament n’a été approuvé pour le sevrage cannabique. Un accord conclu au mois de juin de cette année démontre l’intérêt de l’industrie pour le marché du traitement de la dépendance au cannabis. La société bordelaise Aelis Farma a conclu un accord de licence avec la société britannique Indivior avant la réalisation d’une étude de phase IIb prévoyant le paiement immédiat (upfront) de 30 millions de dollars, assorti de 100 millions de dollars post phase 2b, pour un total de paiements d’étapes (milestones) de 350 millions de dollars.

Notre approche est différente des autres produits en développement, puisque nous travaillons sur le dégoût. Des futurs traitements en association sont envisageables.

Le NFL-301 vise à réduire la consommation d’alcool (et non la cessation comme dans le tabac), en utilisant un extrait de plante issu de la médecine traditionnelle chinoise. Nous avons conclu en mai un accord avec une société américaine et deux universitaires d’Harvard afin de convertir, avec une nouvelle forme d’administration, un traitement testé sous forme orale dans deux études cliniques de phase II. L’objectif est d’entrer en phase clinique avancée aux États-Unis le plus tôt possible avec cette forme de délivrance plus adaptée à la réduction alcoolique, en générant une nouvelle propriété intellectuelle. Nous allons leur apporter notre savoir-faire dans le développement de médicaments botaniques.

IPO NFL Biosciences : modalités, code ISIN, calendrier

Modalités de l’introduction en Bourse de NFL Biosciences

  • Marché de cotation : Euronext Growth Paris
  • Code mnémonique de l’action : ALNFL
  • Code ISIN : FR0014003XT0
  • Prix d’introduction : 3,80 euros (fourchette de 3,40 à 4,60 euros, prix médian : 4 euros)
  • Nature de l’opération : augmentation de capital uniquement
  • Nombre de titres offerts : 1.315.032 actions nouvelles à émettre (1.739.128 maximum)
  • Éligibilité des titres : PEA, PEA PME, compte-titres ordinaire (CTO)

Dates de l’IPO

Le calendrier indicatif de l’opération, indiqué dans le communiqué de presse, est le suivant.

  • 16 juin 2021 : ouverture de la période de souscription
  • 29 juin 2021 : clôture de l’offre à prix ouvert (OPO)
  • 30 juin 2021 : annonce du résultat de l’offre, première cotation
  • 2 juillet 2021 : règlement-livraison des titres
  • 5 juillet 2021 : début des négociations des actions sur Euronext Growth Paris
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